Em uma série de vastas cavernas subterrâneas nos arredores de Genebra, na Suíça, estão sendo realizados experimentos que podem um dia levar a uma nova geração de máquinas de radioterapia. A esperança é que estes dispositivos possibilitem a cura de tumores cerebrais complexos, eliminem cânceres com metástase em órgãos distantes e, de modo geral, limitem o impacto que o tratamento oncológico exerce sobre o corpo humano.
A sede destes experimentos é o Laboratório Europeu de Física de Partículas (Cern), mais conhecido internacionalmente como o centro de física de partículas que desenvolveu o Grande Colisor de Hádrons, um anel de ímãs supercondutores de 27 quilômetros de comprimento capaz de acelerar partículas até próximo da velocidade da luz.
A maior conquista do Cern pode ter sido a descoberta, em 2012, do bóson de Higgs, a chamada “partícula de Deus”, que dá massa a outras partículas e, ao fazer isso, estabelece a base para tudo o que existe no Universo. Mas nos últimos anos, a experiência exclusiva do centro em acelerar partículas de alta energia encontrou um novo nicho — o mundo da radioterapia oncológica.
Há onze anos, Marie-Catherine Vozenin, uma radiobióloga que trabalha atualmente nos Hospitais Universitários de Genebra (Hug), e outros cientistas publicaram um artigo descrevendo uma abordagem de mudança de paradigma para o tratamento de radioterapia tradicional, que eles chamaram de Flash. Ao fornecer radiação em taxas de dose ultraelevadas, com exposição de menos de um segundo, eles mostraram que era possível destruir tumores em roedores e, ao mesmo tempo, poupar o tecido saudável.
Seu impacto foi imediato. Especialistas internacionais o descreveram como um avanço seminal, que levou radiobiólogos de todo o mundo a realizar seus próprios experimentos usando a abordagem Flash para tratar uma ampla variedade de tumores em roedores, animais domésticos e, agora, em seres humanos.
O conceito Flash repercutiu ao abordar algumas das limitações de longa data da radioterapia, uma das terapias mais comuns contra o câncer, que dois terços de todos os pacientes oncológicos vão se submeter em algum momento da sua jornada de tratamento. Normalmente realizada por meio da administração de um feixe de raios X ou outras partículas ao longo de dois a cinco minutos, a dose total geralmente é distribuída em dezenas de sessões individuais de tratamento, ao longo de até oito semanas, para torná-la mais tolerável para o paciente.
Nas últimas três décadas, os exames de imagem avançados e as máquinas de radioterapia de última geração tornaram possível atingir um tumor individual com precisão cada vez maior. Porém, o risco de efeitos colaterais prejudiciais ou mortais ainda está presente.
Vozenin cita o exemplo dos tumores cerebrais pediátricos, que muitas vezes podem ser curados por meio de radioterapia, mas com um preço alto para o paciente. “Os sobreviventes geralmente ficam com ansiedade e depressão por toda a vida, enquanto o impacto da radiação afeta o desenvolvimento do cérebro, causando perda significativa de QI (Quociente de Inteligência)”, diz ela.
“Somos capazes [às vezes] de curar essas crianças, mas o preço que elas pagam é alto.”
Billy Loo, professor de radiação oncológica que dirige o laboratório de ciências Flash da Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford, nos EUA, explica que os tumores, especialmente os de maior volume, raramente são separados do tecido circundante. Isso significa que, com frequência, é quase impossível evitar danos às células saudáveis, de modo que os oncologistas muitas vezes não conseguem usar uma dose tão alta quanto gostariam, explica Loo.
Os especialistas em câncer acreditam há muito tempo que a possibilidade de aumentar a dose de radiação melhoraria bastante sua capacidade de curar pacientes com tumores difíceis de tratar, de acordo com Vozenin. Por exemplo, pesquisas anteriores indicaram que a possibilidade de aumentar a dose de radiação em pacientes com câncer de pulmão e tumores com metástase no cérebro poderia melhorar a taxa de sobrevivência.
Nos últimos anos, estudos em animais mostraram repetidamente que a abordagem Flash permite aumentar significativamente a quantidade de radiação fornecida ao corpo e, ao mesmo tempo, minimizar o impacto sobre o tecido saudável ao redor. Em um experimento, ratos de laboratório saudáveis que receberam duas rodadas de radiação com Flash não desenvolveram os efeitos colaterais típicos que seriam esperados durante a segunda rodada. Em outro estudo, animais tratados com Flash para tumores de cabeça e pescoço apresentaram menos efeitos colaterais, como redução da produção de saliva ou dificuldade para engolir.
Loo está cautelosamente otimista de que, no futuro, esses benefícios também vão poder se refletir em pacientes humanos. “O flash produz menos lesões no tecido normal do que a irradiação convencional, sem comprometer a eficácia antitumoral, o que pode ser revolucionário”, diz ele. Uma esperança adicional é que isso possa reduzir o risco de tumores secundários, resultantes de danos induzidos por radiação mais adiante na vida, embora ainda seja muito cedo para saber se será este o caso.
Agora, um número cada vez maior de testes em seres humanos está começando a ser realizado ao redor mundo. O Cincinnati Children’s Hospital, em Ohio, nos EUA, está planejando um ensaio clínico de estágio inicial em crianças com câncer metastático que se espalhou para os ossos do peito. Enquanto isso, oncologistas do Hospital Universitário de Lausanne, na Suíça, estão conduzindo um estudo clínico de Fase 2 — em que os detalhes são aprimorados, incluindo a dose ideal, a eficácia do tratamento e se há efeitos colaterais — para pacientes com câncer de pele localizado.
Mas a próxima fase da pesquisa não se trata apenas de testar se a abordagem Flash funciona em seres humanos. Trata-se também de identificar que tipo de radiação é melhor para ser usada.
Uma escolha de partículas
De íons de carbono a prótons e elétrons, há muitas maneiras de administrar a radioterapia, cada uma com diferentes aplicações e desafios. Uma das formas mais precisas de radioterapia é a hadronterapia, realizada com íons de carbono. No entanto, existem apenas 14 instalações que podem oferecer isso em todo o mundo, e cada uma tem um custo estimado de US$ 150 milhões. Atualmente, esta terapia é aplicada usando um regime de dosagem convencional, no qual a radiação é aplicada durante vários minutos. No entanto, com o protocolo Flash, os íons seriam aplicados em menos de um segundo.
“Os elétrons de alta energia podem ser usados para tratar tumores superficiais da pele”, afirma André-Dante Durham Faivre, oncologista especializado em radiação do Hug.
“Os fótons, ou seja, os raios X, ou prótons [um tipo de partícula subatômica], podem ser usados para tratar tumores mais profundos, enquanto reservamos os íons de carbono e as partículas de hélio para casos muito especiais, pois somente centros clínicos muito grandes podem oferecer este tipo de tratamento. O acelerador de partículas necessário para administrar a radioterapia com íons de carbono é do tamanho de um prédio.”
Esta é uma questão complicada das terapias Flash. Como a criação de partículas subatômicas requer aceleradores de partículas extremamente complexos, no momento este tratamento só pode ser realizado por meio de grandes equipamentos em centros especializados, o que é caro. Isso significa que os pacientes provavelmente vão precisar viajar longas distâncias para fazer o tratamento. E, embora os pesquisadores esperem que, no futuro, o Flash esteja disponível para todos que precisarem dele, no momento, tratamentos como a protonterapia só estão disponíveis para uma minoria relativamente pequena de pacientes.
Até agora, os prótons foram a partícula escolhida para os testes com Flash em seres humanos, tanto porque podem penetrar até 30 cm no corpo, o que permite atingir órgãos internos relativamente profundos, quanto porque as máquinas de radioterapia de prótons existentes podem ser adaptadas com relativa facilidade para fornecer as taxas de dose do Flash.
Em 2020, o Centro Médico da Universidade de Cincinnati lançou o primeiro ensaio clínico de radioterapia Flash com prótons em pacientes com câncer primário com metástase nos ossos, e os primeiros resultados sugeriram que o tratamento era tão eficaz quanto a radioterapia convencional, e que a incidência de efeitos adversos era semelhante. Agora, os oncologistas especializados em radiação da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia, nos EUA, esperam lançar seu próprio ensaio clínico ainda neste ano em pacientes com câncer recorrente de cabeça e pescoço.
“Estes pacientes têm poucas opções, pois seus tumores são impossíveis de serem removidos por meio de cirurgia”, diz Alexander Lin, professor de radiação oncológica da Universidade da Pensilvânia, que vai liderar o estudo proposto.
“Passar por outro curso de radioterapia padrão poderia levar a efeitos colaterais perigosos, como fraturas na mandíbula, feridas na boca e até mesmo danos potencialmente fatais à artéria carótida. Acreditamos que o Flash com prótons vai ser menos tóxico.”
Um desafio prático
No entanto, se o Flash com prótons for aprovado pelos órgãos reguladores no futuro, Durham Faivre diz que uma das desvantagens é que as máquinas necessárias ainda são relativamente grandes, o que significa que o tratamento só poderia ser administrado em um número seleto de centros, restringindo o acesso dos pacientes.
Agora, o Cern está trabalhando com pesquisadores do Hospital Universitário de Lausanne e com a empresa francesa TheryQ para tentar desenvolver uma nova forma de acelerador que forneça ainda mais radiação — com elétrons de energia muito alta — em taxas de dose do Flash. E, de acordo com Durham Faivre, os pesquisadores do Hug estão atualmente em negociação com parceiros comerciais para desenvolver uma máquina Flash de raios X.
Esses aceleradores poderiam permitir que os benefícios do Flash fossem aplicados a tumores profundos sem a necessidade de uma máquina enorme, afirma Durham Faivre. O objetivo final é possibilitar que qualquer hospital com equipamento de radioterapia possa fornecer o Flash.
“Acreditamos que, com o tempo, as máquinas Flash de raios X vão poder substituir as máquinas de raios X convencionais existentes”, diz ele.
Em particular, Durham Faivre está otimista com o fato de que os aceleradores mais novos vão poder permitir que os oncologistas lidem com tumores mais complexos, como o glioblastoma, a forma mais comum de câncer cerebral, e uma das formas mais mortais da doença, com uma taxa de sobrevivência de cinco anos de apenas 5%.
Após os ensaios clínicos da Universidade de Cincinnati, os oncologistas também têm esperança de que as máquinas Flash possam melhorar o tratamento de várias formas de doença metastática (em que o câncer se espalhou a partir de sua localização primária), e realmente curar pacientes que antes eram considerados incuráveis. Loo prevê que a abordagem Flash poderia ser usada para destruir os tumores primários e secundários, seguida de quimioterapia ou imunoterapia para eliminar as células microscópicas do câncer que estão permitindo a disseminação da doença.
“Os cânceres metastáticos envolvem grandes volumes do corpo devido à sua distribuição difusa”, diz Durham Faivre. Ele explica que isso significa que eles geralmente são difíceis de curar, pois não seria possível aplicar radiação suficiente nos tecidos do corpo para matar todas as células cancerígenas. Se isso fosse feito, o paciente poderia não sobreviver aos efeitos da radiação no tecido previamente saudável. Mas os novos tratamentos estão mudando isso, segundo ele, principalmente em pessoas com metástases limitadas.
“O Flash oferece a perspectiva de tratar com segurança muito mais metástases”, afirma.
Outra esperança é que o Flash possa ajudar a tornar a radioterapia mais acessível a todos.
A lacuna da radioterapia
No congresso da União Internacional para Controle do Câncer (UICC), realizado em setembro do ano passado — uma conferência que reúne especialistas em oncologia de todo o mundo —, Katy Graef, vice-presidente da organização sem fins lucrativos Bio Ventures for Global Health, destacou um grande desafio na saúde global que, às vezes, é chamado de “lacuna da radioterapia”.
Com base em dados compilados pela Lancet Oncology Commission, Graef afirmou que existem apenas 195 máquinas de radioterapia em toda a África Subsaariana, em comparação com 4.172 nos EUA e no Canadá. Diante da expectativa de que a incidência anual e a mortalidade por câncer dobrem em todo o continente africano até 2040, ela explicou que foi projetado que a região vai precisar de mais de 5 mil máquinas adicionais nas próximas duas décadas, uma demanda que muitas nações vão ter dificuldade de atender.
Em dezembro, uma nova análise dos planos nacionais de controle do câncer em todo o mundo destacou como a lacuna da radioterapia se estende além da África, atingindo muitos países de baixa e média renda.
“Apenas cerca de 10% dos pacientes com câncer em países de baixa renda têm acesso à radioterapia, em comparação com 90% em países de alta renda”, diz Lisa Stevens, diretora do programa de ação para o tratamento contra o câncer na Agência Internacional de Energia Atômica e uma das autoras do artigo.
“A integração da radioterapia nas estratégias de controle do câncer é mais crucial do que nunca.”
Os desafios por trás destas estatísticas vão além do mero custo das máquinas. Em ambientes quentes e úmidos, os aceleradores de partículas para radioterapia frequentemente quebram e, com poucos técnicos treinados, os reparos podem demorar. Como resultado, o International Cancer Expert Corps (ICEC) lançou uma iniciativa chamada Projeto Stella, em parceria com o Cern e várias universidades do Reino Unido, cujo objetivo é desenvolver aceleradores de última geração com software integrado que possa prever falhas com antecedência e agilizar a manutenção, permitindo que os países façam o melhor uso das máquinas que possuem, minimizando o tempo de inatividade.
Mas Durham Faivre está otimista sobre as máquinas Flash também terem um papel a desempenhar, facilitando o acesso para pacientes oncológicos que vivem em países de baixa e média renda ao tratamento necessário. Em vez de precisar percorrer repetidamente longas distâncias ao longo de muitos dias e semanas para receber várias sessões de radioterapia, o Flash poderia permitir que eles recebessem tudo em uma única sessão ou em poucas sessões. Como cada tratamento leva menos de um segundo, também permitiria que os médicos tratassem muito mais pacientes em um único dia.
“Se conseguirmos uma máquina de tamanho normal que caiba em todos os bunkers de hospitais do mundo e possa administrar a abordagem Flash, isso vai permitir que os países tratem muito mais pacientes”, diz Durham Faivre.
“Se, em vez de tratar 50 pacientes por dia, você puder tratar 150, vai estar aumentando enormemente sua capacidade e sua habilidade de lidar com a demanda de saúde pública.”
Muitos especialistas acreditam que isso também traria benefícios significativos em termos de redução de custos para os países de alta renda, além de uma melhoria potencialmente enorme na qualidade de vida dos pacientes.
“Deve ser um tratamento mais acessível depois que o investimento inicial for feito, já que são necessários muito menos tratamentos”, afirma Constantinos Koumenis, professor de radiação oncológica na Universidade da Pensilvânia. A economia para o sistema de saúde também pode ocorrer devido ao menor número de hospitalizações por complicações, ele acrescenta.
O primeiro passo, explica Koumenis, é investigar quão bom o Flash é — e se é realmente melhor que a radioterapia padrão.
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